Analysis of bistability behaviour of lac operon by using systems theory

Abstract

Bu tez, bilimsel yazında en çok incelenen gen düzenleyici ağ olan lak operonun çift kararlı çalışmasının model parametreleri cinsinden kuramsal ve sayısal analizi ile ilgili özgün sonuçlar sunmaktadır. Çalışmada, biri transasetilaz enziminin etkisini göz ardı eden diğeri bu etkiyi göz önüne alan temel olarak iki farklı model analiz edilmiştir. Lak operon modelleri yapay uyarıcı olarak metil-1-tio-ß-D-galaktosid'i kabul etmektedir. Her iki model için parametre uzayındaki çift kararlı çalışma bölgeleri, yeni ortaya konan diskriminant ve köklerin geometrik yerine dayalı yöntemler ile tam olarak belirlenmiştir. Geliştirilen yöntemler, sadece lak operon modellerinin çift kararlı çalışmasını garanti eden parametre değerlerini tanılamada değil, en azından bu gen düzenleyici ağ için parametre belirsizliği altında model analizi problemine çözüm getirir. Transasetilaz etkisinin göz önüne alınmadığı lak operon modeli için, durum değişkenlerinin sınırlılığı gösterilmiş, çoklu denge noktalarının varlığı ve dolayısıyla çift kararlı çalışmayı sağlayan parametre değerleri diskriminant ve köklerin geometrik yerine dayalı incelemelerle belirlenmiş ve denge noktalarının yerel kararlılık incelemesi yapılmıştır. Transasetilaz etkisinin göz önüne alınmadığı lak operon modeli için yapılan incelemeler birbirini destekleyen cebrik, çizgesel ve sayısal yöntemlerle gerçekleştirilmiştir. Çalışmalarda, transasetilaz etkisini göz önüne alan lak operon modelinde olduğu gibi cebrik ve çizgesel yöntemlerin üçten büyük dereceli polinomsal denge denklemleri veren modeller için etkin olmadıkları gözlemlenmiştir. Köklerin geometrik yeri tabanlı yöntemin, Hill ve Michaelis-Menten yaklaşımları uyarınca enzim kinetiğine dayalı olarak türetilen rasyonel sağ yanlı durum denklemleri ile verilen herhangi türden gen düzenleyici veya metabolik ağ modeli için etkin sayısal bir yöntem olduğu görülmüştür. This thesis presents the original results of theoretical and numerical studies on the analysis of bistable behavior of the most studied gene regulatory network ?lac operon? in terms of the model parameters. In the study, two different lac operon models, one that ignores the transacetylase effect while the other takes it into account, are analyzed. The lac operon models assume methyl-1-thio-ß-D-galactoside as the artificial inducer. The bistability regions in the parameter space for both of the models are thoroughly determined by newly introduced discriminant and root locus based methods. The developed methods not only identify the ranges of the physical parameters ensuring the bistable behavior of the lac operon models, but also provide a way of tackling the problem of model analysis for this gene regulatory network under parameter uncertainties. For the lac operon model with no transacetylase effect, the boundedness of the state variables are demonstrated, the parameter values providing the existence of the multiple equilibria, thus the bistable behavior, are determined by the discriminant and root locus based analyses and a local stability analysis of the equilibria is performed. All these studies for the lac operon model with no transacetylase effect are performed in algebraic, graphical and numerical ways all supporting to each other. It is observed along the studies that, as in the lac operon model considering the transacetylase effect, the algebraic and graphical methods may get stuck for models yielding greater than third order polynomial equilibrium equations, and that the developed root locus based method provides an efficient numerical tool for any kind of gene regulatory and metabolic networks model given in a state equation form with rational right-hand side, derived based on enzyme kinetics employing Hill and Michaelis-Menten approaches. This thesis presents the original results of theoretical and numerical studies on the analysis of bistable behavior of the most studied gene regulatory network ?lac operon? in terms of the model parameters. In the study, two different lac operon models, one that ignores the transacetylase effect while the other takes it into account, are analyzed. The lac operon models assume methyl-1-thio-ß-D-galactoside as the artificial inducer. The bistability regions in the parameter space for both of the models are thoroughly determined by newly introduced discriminant and root locus based methods. The developed methods not only identify the ranges of the physical parameters ensuring the bistable behavior of the lac operon models, but also provide a way of tackling the problem of model analysis for this gene regulatory network under parameter uncertainties. For the lac operon model with no transacetylase effect, the boundedness of the state variables are demonstrated, the parameter values providing the existence of the multiple equilibria, thus the bistable behavior, are determined by the discriminant and root locus based analyses and a local stability analysis of the equilibria is performed. All these studies for the lac operon model with no transacetylase effect are performed in algebraic, graphical and numerical ways all supporting to each other. It is observed along the studies that, as in the lac operon model considering the transacetylase effect, the algebraic and graphical methods may get stuck for models yielding greater than third order polynomial equilibrium equations, and that the developed root locus based method provides an efficient numerical tool for any kind of gene regulatory and metabolic networks model given in a state equation form with rational right-hand side, derived based on enzyme kinetics employing Hill and Michaelis-Menten approaches.